近年來，間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）已經(jīng)成為生物醫(yī)學界的“寵兒”，被應用于自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病、心肌梗死等多種人類疾病的治療中，產(chǎn)生了良好的治療效果，成為備受世人關注的新型治療方式。中國政府部門不斷頒布新政策積極導向干細胞治療領域的發(fā)展，并對干細胞制劑產(chǎn)品的開發(fā)予以規(guī)范化管理，充分顯示了干細胞治療強勁的發(fā)展?jié)撃芎兔篮们熬啊?/p>

那么，干細胞是否能比傳統(tǒng)醫(yī)療方式更好地對癥治療呢？由于臨床疾病的多樣性及復雜性，明確干細胞治療發(fā)揮療效的機理及分子機制是至關重要的一環(huán)，是干細胞未來發(fā)展和應用的堅實基礎和依據(jù)。

探索干細胞的“記憶”療效

令科學家感興趣的是，間充質(zhì)干細胞治療不是“一對一”，而是能產(chǎn)生“一對多”的多元化治療效果，即能夠在不同疾病條件下，受不同疾病微環(huán)境的調(diào)控和刺激，化身“小叮當”，產(chǎn)生不同的“多面因子”，起到不同的治療效果。例如，在炎癥微環(huán)境中，干細胞受炎癥因子刺激，會產(chǎn)生抵抗炎癥發(fā)生的調(diào)控因子；而在缺氧環(huán)境中，缺氧又會誘導干細胞分泌促進血管化重建的因子。 干細胞移植治療的另外一個重要現(xiàn)象是，間充質(zhì)干細胞移植往往只需要移植一次就能產(chǎn)生持久的療效，即產(chǎn)生療效的“記憶”。這與常規(guī)藥物治療需要的多次給藥不同，顯示了干細胞治療的巨大優(yōu)勢, 但其中的奧妙是什么呢。請看施松濤教授團隊如何給我們分解。

經(jīng)過長達5年左右的不斷探索，美國賓夕法尼亞大學施松濤教授團隊、第四軍醫(yī)大學金巖教授團隊以及南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院孫凌云教授團隊合作慢慢揭開了干細胞治療療效產(chǎn)生“記憶”的面紗-----表觀遺傳修飾。

表觀遺傳修飾幫你揭秘干細胞

這支由國內(nèi)外華人共同組成的團隊在國際上首次發(fā)現(xiàn)，異常的表觀遺傳修飾-DNA過度去甲基化在系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的骨質(zhì)疏松和干細胞持久功能抑制中發(fā)揮關鍵作用，而外源性間充質(zhì)干細胞移植在此過程中發(fā)揮了它療效“記憶”的巨大優(yōu)勢，通過傳遞外泌體（Exosome）所攜帶的Fas蛋白逆轉(zhuǎn)這種異常的表觀遺傳修飾而調(diào)節(jié)受體干細胞的notch信號通路，即使異常的DNA“找到自己以前的記憶，恢復正?！?，從而達到持久逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松、恢復骨量并恢復干細胞功能的目的。該研究于2015年發(fā)表于《Cell Metabolism》上，該雜志同期發(fā)表述評，指出這項研究闡明了干細胞產(chǎn)生療效“記憶”的機制。其從機制上揭示了干細胞治療與常規(guī)藥物治療發(fā)揮療效的區(qū)別。

干細胞，自身免疫病患者的福音

那么干細胞的“記憶”療效是否適用于紅斑狼瘡以外的其他自身免疫疾病呢？莫急，該團隊的研究并未止步于此，而是致力于造福不同類型的自身免疫病患者。團隊進一步的研究表明，干細胞移植還可以將微小RNA( miRNA)傳遞給受體細胞，以修復受體細胞的異常和損害。該團隊于2017年發(fā)表于《Cell Research》雜志上的研究顯示，間充質(zhì)干細胞在治療硬皮病模型中，移植干細胞將miR-151-5p傳遞給受體干細胞，下調(diào)異?；罨膍TOR信號通路，從而使恢復骨質(zhì)減少、受損的干細胞功能及免疫紊亂，對硬皮病顯示出良好的治療效果。此項研究表明，間充質(zhì)干細胞移植可以將miRNA轉(zhuǎn)移至受體干細胞以通過調(diào)節(jié)非編碼RNA途徑發(fā)揮療效。

這兩項研究表明干細胞移植不僅可以治療疾病，而且可以發(fā)揮長期療效，產(chǎn)生療效的“記憶”，而其中的奧妙在于干細胞可以調(diào)節(jié)及逆轉(zhuǎn)相對穩(wěn)定的表觀遺傳修飾。

深入認識干細胞臨床應用發(fā)展

不過，我們聽過基因、蛋白甚至染色體等，可這里被提到的表觀遺傳修飾到底是什么呢？表觀遺傳學是指表觀遺傳學改變 (DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA如miRNA)， 對表觀基因組的調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)不依賴基因序列的改變。其 是對環(huán)境刺激因素變化的反映，這些表觀遺傳修飾相對穩(wěn)定，在維持機體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

    至此，干細胞治療疾病的療效及表觀遺傳學機理已經(jīng)躍然紙上，一方面，間充質(zhì)干細胞移植在體內(nèi)調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾，并不影響DNA序列，揭示了間充干細胞治療的安全性；另一方面，由于表觀遺傳修飾相對穩(wěn)定，使干細胞治療產(chǎn)生“記憶”，為間充質(zhì)干細胞臨床應用的劑量、療程及個體化精準治療制定及優(yōu)化提供理論依據(jù)。進一步深入地認識表觀遺傳學機制將促進間充質(zhì)干細胞的臨床應用和發(fā)展。至此，如果您還有什么疑惑，詳見論文分解：

參考論文：

Liu, S., et al., MSC Transplantation Improves Osteopenia via Epigenetic Regulation of Notch Signaling in Lupus. Cell Metab, 2015. 22(4): p. 606-18.

Chen, C., et al., Mesenchymal stem cell transplantation in tight-skin mice identifies miR-151-5p as a therapeutic target for systemic sclerosis. Cell Res, 2017.